sexta-feira, 10 de julho de 2015

No garimpo de novas formas de travar o Parkinson, uma pesquisadora faz grandes capturas no conjunto de genes

Haydeh Payami, Ph.D., professora de neurologia da Universidade de Alabama em Birmingham
9-jul-2015 - Quando você ouve a frase "bons genes", você provavelmente imagina uma supermodelo Kate Upton, ou um superstar dos esportes como o rebatedor Bryce Harper do Washington Nationals. Pessoas, em outras palavras, que podem ter trabalhado duro para terem seu sucesso, mas foram abençoados com alguns genes também.

A geneticista superstar Haydeh Payami, Ph.D., passou as últimas duas décadas à procura de um tipo diferente de DNA. Em uma série de estudos que ela chama de "expedições de pesca", Payami tem sido arrastada por pedaços do genoma do DNA que podem ajudar a explicar os padrões misteriosos vistos na doença de Parkinson: Por que os fumantes têm um risco muito menor de contrair a doença? Qual o papel que o sistema imunitário desempenha na doença de Parkinson? Por que algumas pessoas têm a doença na adolescência, quando ele aparece em outros em seus 80 anos?

Ela já teve vários capturas intrigantes. Se você tem a combinação certa de variações genéticas, ela explica, algumas xícaras de café por dia podem reduzir o risco de Parkinson por surpreendentes 87 por cento. Com outros conjuntos de genes, um adesivo de nicotina - ou algum ibuprofeno diariamente, ou pílulas probióticas - poderiam fazer o truque. "Se você pudesse identificar as pessoas que são geneticamente suscetíveis e dizer-lhes o que fazer, ou o que evitar, talvez você pudesse impedir que a doença acontecesse", disse Payami.

É um perfeito exemplo do potencial da medicina personalizada. Mas há mais. Payami está agora a expandir o seu trabalho à doença de Alzheimer, e as mesmas técnicas podem revolucionar o estudo e tratamento de muitas outras condições.

As atrações de Alabama

Payami tem um histórico de sucesso que inclui várias descobertas inovadoras em pesquisa de Parkinson. Em 1994, "quando toda a comunidade científica e médica pensou que a doença de Parkinson fosse puramente ambiental", disse ela, seu laboratório foi o primeiro a encontrar um componente genético para a doença. "Estamos agora no gene de número gene 28 e contando." Payami é o fundadora e líder da Research Consortium neurogenética, que acumulou 4.000 amostras genéticas e os dados mais exclusivos de Parkinson definidos de seu tipo no planeta. Mas para traduzir suas descobertas do laboratório para a vida cotidiana, ela precisa de mais amostras, ferramentas de sequenciamento de genes mais rápidos, computadores mais potentes e mais colaboradores científicos. E é por isso que ela deixou uma posição invejável e estável de pesquisa em Nova York, e um condomínio de vista matadora para o rio Hudson, para uma nova vida em Alabama.

Quando David Standaert, MD, presidente do Departamento de Neurologia da UAB, trouxe Payami de Birmingham para uma visita de recrutamento, ele perguntou-lhe repetidamente o que seria necessário para levá-la a ficar. "Finalmente, eu disse, todo mundo tira sarro de mim porque em meu CV tenho escrito: A minha meta de 30 anos é ter uma prevenção para a doença de Parkinson", disse Payami. "Eu lhe disse: 'Se eu alcançá-la em até 15 anos, eu vou." E eu acho que ele satisfez."

Com uma nova nomeação comum na UAB e no Instituto HudsonAlpha de Huntsville para a biotecnologia - ela é um professora de neurologia da UAB e uma investigadora da faculdade na HudsonAlpha - Payami está dobrando sua coleção de DNA, e aproveitando os mais recentes sistemas de sequenciamento e análise genética. Ela irá adicionar 2.000 pacientes e 2.000 controles saudáveis ​​de clínicas de renome em Parkinson da UAB, e terá acesso às máquinas de classe mundial e analistas no Genomic Services Laboratory. "Isso nos dará o poder de fazer o que temos de fazer", disse Payami. (Saiba mais sobre o Laboratório de Serviços Genomic nesta matéria relacionada).

De Payami e do Parkinson, pelos números

Seis coisas para saber sobre Haydeh Payami: Ela trocou o Irã nativo pelos Estados Unidos aos 19 anos, poucos anos antes da revolução de 1979, com uma mala e nem um único amigo ou parente nos Estados Unidos. Ela tem uma grande quantidade de energia. Ela carrega o trabalho de sua vida com ela em duas grandes congeladores e um recipiente Tupperware. A ela não falta confiança. Ela tem um plano mestre (vários, na verdade) para parar o Parkinson. Ela ama a sua filha.

Seis coisas a saber sobre Parkinson: É causada por uma perda progressiva de células cerebrais produtoras de dopamina, o que afeta o movimento e outras funções corporais, embora as causas exactas da morte celular ainda são inexplicáveis. Ela afeta cerca de 1 milhão de americanos, e mais de 60.000 são diagnosticados a cada ano. O principal tratamento, L-dopa, foi desenvolvido há 50 anos; mesmo que ele possa aliviar os sintomas de Parkinson, ele não faz nada para parar a progressão da doença. Na década passada, uma série de drogas “neuroprotectoras" gerou excitação; mas todos falharam em testes clínicos.

A boa notícia é que essas drogas não são necessariamente falhas, diz Payami. Ela tem um plano para ressuscitar, pelo menos algumas delas (mais sobre isso mais tarde). Mas há três, drogas amplamente disponíveis baratas que parecem ser capazes de prevenir e até tratar Parkinson: cafeína, nicotina e drogas anti-inflamatórias não prescritas normalmente para Parkinson.

O poder protetor de uma xícara de café

Payami faz seu ponto com um gráfico de cair o queixo. "Se você perguntar às pessoas o quanto elas bebem cafeína e mapear isso, você vê que o risco em gotas de Parkinson em cerca de 30 por cento em bebedores pesados de cafeína", disse ela. É um padrão que epidemiologistas têm encontrado em vários estudos, ressalta. Mas o laboratório de Payami tem sido capaz de explorar essa relação de uma forma totalmente nova. Sua equipe digitalizou 7 milhões de variantes de DNA a partir dos genomas de 1.458 pacientes com Parkinson e 931 controles pareados saudáveis, procurando variações genéticas que distinguem os bebedores de café pesados ​​que estavam protegidas contra o Parkinson de todos os outros. (Consumo "pesado", neste caso, foi de cerca de 2,5 xícaras por dia ou mais durante 25 anos).

Seu primeiro sucesso foi um gene chamado GRIN2A, no cromossomo 16. A forma mais comum do gene - o que a maioria de nós tem - não tem um efeito protetor. Mas em algum lugar entre um quinto e um quarto dos pacientes em sua amostra tem uma forma mutante de GRIN2A que altera dramaticamente suas chances de conseguir Parkinson. "O risco diminui em 60 por cento", disse Payami. Não só isso é um achado fascinante para os investigadores de Parkinson, mas tem implicações muito maiores, Payami ressalta. "Esta é a primeira interação gene-ambiente demonstrada para qualquer doença a sair da análise de todo o genoma moderno."

Como ele poderia funcionar

O que poderia estar por trás do efeito protetor? O GRIN2A produz um receptor de glutamato, um importante produto químico de sinalização no cérebro. "Equilibrar glutamato nos neurônios é crítico para a toxicidade neuronal", disse Payami. "E toxicidade do glutamato é um dos mecanismos implicados na morte celular que vemos na doença de Parkinson. Então você pode imaginar que se você tiver um problema com o receptor, o risco será maior. "

Depois do GRIN2A, a equipe de Payami encontrou um elo na ligação no café: um gene chamado MAPK10. Eles descobriram duas variantes de protecção neste caso. Uma mutação MAPK10, encontrado em 31 por cento de suas amostras do estudo, confere uma queda de 60 por cento no risco de Parkinson; o outro, encontrada em apenas 2 por cento das amostras, traz uma redução de risco de 75 por cento.

MAPK10 é um gene de apoptose - que ajuda a regular a morte celular programada, o processo benéfico que limpa as células danificadas ou não saudáveis ​​do corpo. Mas a apoptose pode dar errado em várias doenças, incluindo doença de Parkinson. "Em estudos com animais, a mutação do MAPK10 protege completamente contra o Parkinson", disse Payami.

Quem pode se beneficiar?

Quando Payami combinou os dados, ela descobriu que as pessoas que tinham as variantes mais comuns de ambos GRIN2A e MAPK10 - que é cerca de 50 por cento das pessoas estudadas até agora - não receberam proteção de Parkinson por beber café. Outros 40 por cento das pessoas que ela estudou tinham mutações que cortam o risco pela metade. "E depois há esta sorte de 7 por cento, que têm cerca de uma redução do risco de 87 por cento", quando eles consumiram quantidades pesadas de cafeína, disse Payami.

Estas são as pessoas que deveriam estar bebendo muito café - ou consomem uma prescrita, dose regular de cafeína em forma de pílula, talvez. "Muitas pessoas vão ver nenhum benefício; mas para algumas pessoas, isso irá reduzir drasticamente o risco de contrair Parkinson ", disse Payami. "Temos de descobrir a dose certa, porque demasiada cafeína pode ser prejudicial, até mesmo fatal."

Protecção contra a nicotina, os medicamentos anti-inflamatórios

A equipe de Payami revelou o mesmo padrão entre os fumantes. "Se você dividir as pessoas entre aqueles que fumavam regularmente e aqueles que nunca fumaram, há claramente um risco 25 por cento menor de doença de Parkinson entre os fumantes", disse Payami. Mas, assim como com a cafeína, sua equipe encontrou grandes diferenças com base em variações em um gene específico: neste caso, SV2C. Eles identificaram também um RNA longo, comprido, não-codificante para trazer o efeito protector observado entre as pessoas que tomam regularmente drogas anti-inflamatórias.

Dois grandes ensaios, de testes clínicos em humanos de fase 3 estão em andamento para recolher mais dados sobre os efeitos da cafeína e nicotina sobre Parkinson. "Estes ensaios já tinham começado quando descobrimos os genes", disse Payami; mas eles são agora parte de ambos. Em um caso, ela enviou um e-mail para o Investigador Principal para perguntar se ela poderia participar; no outro, "o IP veio até mim para sugerir uma colaboração depois de uma conversa que tivemos", disse ela. Os investigadores principais de ambos os ensaios estão agora "a retirar sangue em seus pacientes, e nós estamos vendo os genótipos aqui."

Se os achados genéticos de Payami forem confirmados em ensaios clínicos, será relativamente simples de implementar, na prática médica diária, observa ela. "Tudo o que você está fazendo é tomando uma amostra de saliva", disse Payami. "É um teste que, se você está fazendo isso um de cada vez custa 50 centavos, e se você está fazendo isso massivamente é menos de um centavo por pessoa."

Aqui é onde você entra ...

Os atuais ensaios clínicos estão testando cafeína e nicotina como tratamentos para sintomas de Parkinson, Payami observa; eles não estão examinando efeitos preventivos.

Payami tem um ambicioso plano, no entanto para fazer um ensaio de prevenção. "Nós gostaríamos de ter o genótipo de dezenas de milhares de pessoas que não têm a doença", disse ela. "Nós queremos segui-los e ver quem vai ter a doença e quando, e quem não tiver - e se isso está relacionado com o quanto eles fumaram ou não fumavam e quanto eles tomaram de cafeína ou que tipos de doenças que tinham, se estão a utilizar ou não inflamatórios, e assim por diante. "

Depois que ela descobriu os dois genes relacionados com a cafeína, "Eu comecei a chamar esse meu projeto de Starbucks", um potencial patrocinador perfeito, ela diz com uma risada. Agora, com a adição de adesivos de nicotina e agentes anti-inflamatórios para os possíveis agentes preventivos, a possibilidade é muito maior. "Se as empresas topassem isso, nós poderíamos anunciá-lo nacionalmente e recrutar dezenas de milhares de pessoas para participar", disse ela. "Eles teriam cada uma que enviar uma amostra de saliva, e poderíamos sequenciar todo o seu genoma a partir daí. Em seguida, elas poderiam entrar on line a cada seis meses e actualizar-nos sobre a forma como eles estão fazendo. Como fatores de estilo de vida, o que eles estão tomando quanto a inflamatórios, quanta cafeína que eles estão bebendo, se eles estão fumando".

Com uma amostra grande o suficiente ", você pode ter todas as respostas em cinco anos, além de mais alguns anos para fazer a matemática e desenvolver o algoritmo que vai dizer quem mais se beneficiaria de cafeína, nicotina e drogas anti-inflamatórias", disse Payami.

Perigo no "segundo cérebro"

Em outro projeto, o laboratório de Payami está a estudar a ligação entre a doença de Parkinson e a comunidade de micróbios em nossos intestinos: o microbioma. A ligação, explica, é uma proteína chamada alfa-sinucleína. "Os depósitos de alfa-sinucleína no cérebro são a marca registrada da doença de Parkinson", disse Payami. "Mas os depósitos de alfa-sinucleína primeiro mostram-se no intestino." Porque os neurônios abrangem todo o caminho desde o cérebro até o intestino, alguns pesquisadores acreditam que a alfa-sinucleína de alguma forma torna-se desregulada nos intestinos, e em seguida, viaja para cima através do sistema nervoso até ela atingir o cérebro. "Uma pista é que a constipação é um dos primeiros sinais da doença de Parkinson", disse Payami.

Ela agora está trabalhando com especialistas do microbioma de renome, Rob Knight, Ph.D., um biólogo da Universidade da Califórnia, San Diego, e os pesquisadores da Universidade Emory, em um estudo piloto de 200 pacientes de Parkinson e 150 controles. "É quase completo", disse ela. "Nós estamos olhando para a assinatura do Parkinson no microbioma do intestino. Então vamos fazer um estudo em desenvolvimento com os 2.000 pacientes e 2.000 controles da UAB ".

Imunidade e Parkinson

Uma das descobertas mais significativas do laboratório de Payami até agora revela o papel do sistema imunológico na doença de Parkinson. "Desde os anos 1980, as pessoas vêm dizendo que o sistema imunológico está envolvido na doença de Parkinson" em um papel causal, Payami explicou. "Mas outros disseram: 'Não, a atividade do sistema imunológico que estamos vendo é uma consequência do mal de Parkinson, não a causa."

Em uma de suas expedições de garimpo, a equipe de Payami "sacou o HLA" (human leukocyte antigen)- antígeno leucocitário humano, um grupo de genes fazem as proteínas sinalizarem aos soldados do sistema imunológico para destruir as células estranhas. A descoberta, publicada na revista Nature Genetics em 2010, "uma espécie de amarra que envolve o sistema imunológico", disse Payami. Ela agora está juntando um estudo UAB liderada pela cadeira de neurologia de David Standaert sobre a imunidade inata e adaptativa em Parkinson, e ela planeja colaborar com o investigador Han Jian, Ph.D., da faculdade HudsonAlpha, um especialista de renome mundial no repertório imunológico, para pesquisa de outros fatores imunes em Parkinson.

Removendo a tentativa e erro do tratamento

Conhecimentos genéticos também vão mudar a maneira com que os médicos tratam a doença de Parkinson, Payami prevê. "Neste momento, um paciente entra e é tentativa e erro", disse ela: "Como será este trabalho com drogas? Em que dose? Que tipo de coquetel de drogas podemos fazer por eles? "

Payami planeja participar de um estudo, liderado por Standaert, que está correlacionando assinaturas genéticas dos doentes com a sua resposta à L-dopa. Embora esta droga ainda seja uma pedra angular do tratamento de Parkinson, muitos pacientes desenvolvem uma agitação descontrolada, conhecida como discinesia, após o uso de L-dopa por alguns meses a vários anos. Standaert" está tentando descobrir se ele pode encontrar um gene que faz com que algumas pessoas desenvolvam discinesia e outras não", disse Payami.

Em última análise, Payami quer para catalogar estas interacções gene-droga para uma vasta gama de sintomas de Parkinson. "O que eu estou fazendo é você entrar, dar uma picada no dedo, eles colocam em um slide e, em seguida, colocam em uma máquina na área de trabalho do médico, e eles podem lhe dizer: 'Sim, você tem a doença de Parkinson, e se nós lhe dermos l-dopa você está indo desenvolver alucinações. Então, vamos colocá-lo sob um outro medicamento.

"Ou", continua ela, "minha filha pode fazer o teste e descobrir se ela está em risco, e se ela tem, o que podemos fazer sobre isso?"

Payami tem várias áreas de pesquisa mais ativas, incluindo esta pergunta desconcertante: Por que algumas pessoas desenvolvem Parkinson em seus 20 anos, enquanto outros não são atingidos até seus 80 anos? "O que diferencia as pessoas nesta distância?" Payami perguntou.

"Se você pudesse atrasar a idade de início por alguns anos, você poderia fazer uma grande diferença", ressaltou. Seu laboratório identificou uma variante de gene que afeta idade de início por oito anos, mas muito mais dados são necessários. Com as amostras de doentes adicionais de capacidades de sequenciação da UAB e HudsonAlpha de, "eu quero fazer todo o seqüenciamento do genoma de variantes incomuns e raras que afectam a idade de início", disse ela.

Cumprindo a promessa

Mesmo quando ela avança com estudos de Parkinson, Payami também está planejando reabrir suas investigações sobre a genética da doença de Alzheimer. "Comecei na doença de Alzheimer; mas depois foram descobertos os quatro principais genes para a doença de Alzheimer, o campo estava em um impasse ", disse ela. "É por isso que eu me mudei para Parkinson."

Mas agora, com o advento de estudos de associação de genoma pleno, e as ferramentas analíticas necessárias para decifrá-los, "eu posso voltar", disse ela. "Eu gostaria de aproveitar a farmacogenômica lá, a olhar para fatores genéticos relacionados com a resposta da droga na doença de Alzheimer."

A combinação de colaboradores, tecnologia e conhecimento disponíveis na UAB e HudsonAlpha é um "sonho tornado realidade", com aplicações potenciais para uma série de doenças, disse Payami. "Isso não é algo que você poderia realizar em uma instituição; ele vai levar todos os que trabalham em conjunto para obter um projeto como esse feito. "

O esforço exigido é significativo, mas os resultados bem sucedidos serão sentidos em todo o mundo, ela acrescenta - e em casa. "Se nós podemos ter uma prevenção para Parkinson em 15 anos, a minha filha vai ter 39 e será timing perfeito", disse Payami. "E eu serei 74 e precisamos de melhores tratamentos. Para mim, este é um casamento de duas oportunidades fabulosas. Agora eu tenho que responder." (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: UAB News Wise.

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