sexta-feira, 26 de junho de 2015

Potencial droga diminui neurodegeneração em modelo de doença de Parkinson

June 25, 2015 – Resumo:
O primeiro teste num modelo de mamífero de uma potencial nova classe de fármacos para tratar a doença de Parkinson mostra redução da neurodegeneração nos cérebros de ratos de teste e não há toxicidades significativas.

HISTÓRIA COMPLETA
O primeiro teste em um modelo de mamífero de uma potencial nova classe de medicamentos para tratar a doença de Parkinson mostra redução da neurodegeneração nos cérebros de ratos de teste e não há toxicidades significativas, pesquisadores da Universidade do Alabama em Birmingham e da Pfizer Inc. relatam on-line no The Journal of Biological Chemistry.

Atualmente, não há terapias para retardar ou bloquear a progressão da doença de Parkinson, uma perturbação neurodegenerativa comum que afeta 7-10 milhões de pessoas em todo o mundo.

O modelo de rato sobre-expressa a proteína α-sinucleína em um dos lados do cérebro. Isto leva a degeneração dos neurônios de dopamina na região do cérebro substantia nigra.

"Porque nossas observações foram limitadas a um período de quatro semanas, não temos certeza se a neurodegeneração associada com α-sinucleína está realmente impedida ou apenas adiada", dizem o autor sênior Andrew West, Ph.D., e seus colegas. "De qualquer maneira, qualquer interrupção da neurodegeneração associada com a doença de Parkinson pode representar um avanço terapêutico importante."

"Para um paciente com início da doença em meados dos 60 anos, a doença de Parkinson segue seu curso ao longo de 10 a 15 anos", explicou West, codiretor do Centro de neurodegeneração e Terapêutica Experimental, John A. e R. Ruth Jurenko Professores de Neurologia da UAB. "Então, se podemos retardar a doença por até 50 por cento, pode ser efetivamente tão bom como uma cura, dados os tratamentos sintomáticos disponíveis."

O modelo de rato usado imita duas características fundamentais da doença de Parkinson: degeneração dos neurônios de dopamina no cérebro, e o acúmulo de alfa-sinucleína em neurônios sobreviventes. Os doentes com doença de Parkinson têm degeneração significativa de neurónios dopaminérgicos na substantia nigra, até 70 por cento em perdas até inicio das fases da sua doença, e há acumulação anormal de α-sinucleína em muitos dos neurônios sobreviventes, que ocorre anos antes. Detalhes de como o Parkinson começa e como ele progride ainda não estão claros.

A potencial nova classe de medicamentos inibidores da quinase é que são ativos contra a enzima de "repetições ricas em leucina quinase 2" (LRRK2, pronuncia-se "lark-2"). Dois indícios apontam para LRRK2 como um possível alvo para terapia em Parkinson. Primeiro, cerca de 2 por cento dos pacientes com doença de Parkinson têm uma mutação específica em LRRK2 chamado G2019S que aumenta a atividade da quinase de LRRK2; isto sugere que o aumento da atividade desempenha um papel na progressão da doença. Em segundo lugar, o laboratório de West no ano passado relatou que o "knockout" do gene em ratos que sem LRRK2 estão completamente protegidos contra a neurodegeneração no modelo de α-sinucleína sobre-expressa, sugerindo que a inibição farmacológica pode ser uma abordagem viável.

O modelo utiliza ratos que expressam um gene G2019S-LRRK2 humano clonado. Em seguida, estes ratos tem injectados no cérebro (especificamente uma parte do cérebro chamada de substancia nigra) um vírus que expressa a α-sinucleína humana. Ratos de teste foram alimentados com o inibidor de ensaio durante quatro semanas, com início no momento da infecção. O inibidor de pequena molécula atravessa facilmente a barreira sangue cérebro para atingir o cérebro a partir da corrente sanguínea. Além de proteger contra a neurodegeneração, o inibidor também diminuiu a resposta inflamatória por células microgliais vistas no cérebro em associação com a expressão G2019S-LRRK2.

West e colegas também testaram o inibidor em ratos “outbred”, do tipo selvagem, animais que são distintas da estirpe G2019S-LRRK2 que tem os humanos. Com o placebo, estes ratos mostraram uma perda de cerca de 20 por cento dos neurónios após quatro semanas de α-sinucleína de superexpressão; mas o tratamento com o inibidor diminuiu completamente essa perda. Este resultado sugere que o inibidor também possui eficácia na ausência do G2019S-LRRK2 humano.

“Isso é importante porque apenas 2 por cento dos pacientes com doença de Parkinson têm a mutação G2019S”, disse West. “Estes ratos do tipo selvagem realmente nos animaram porque sugere que a ação terapêutica do medicamento pode estender-se para a maioria dos pacientes com doença de Parkinson. Isso revigorou os nossos esforços de colaboração com a Pfizer Inc. e a Fundação Michael J. Fox para Pesquisa de Parkinson para investir mais esforço em inibidores LRRK2. ”

O inibidor da Pfizer é um de um número de inibidores LRRK2 sob desenvolvimento por empresas farmacêuticas, e também na UAB em colaboração com o Southern Research Institute. West diz que haverá espaço para vários inibidores diferentes se esta classe de drogas mostrar promessa em ensaios clínicos iniciais, que espera venha a ocorrer no próximo ano.

Nos próximos passos o inibidor da Pfizer testará uma variedade de doses e testará o que acontece se o tratamento começar após a expressão α-sinucleína já ter iniciado. West observa que qualquer terapia possível para a doença de Parkinson terá de ser extremamente segura porque o tratamento duraria anos.

"Temos que ter muito cuidado com o que os nossos modelos podem nos dizer," West advertiu sobre a extrapolação a partir do modelo de rato. "Precisamos pensar criticamente sobre o tipo de benefício que podemos esperar para ver em seres humanos porque existem exemplos recentes onde o design do ensaio clínico impróprio têm dificultado o desenvolvimento de uma nova classe de drogas por anos e às vezes décadas."

Por exemplo, não é claro onde e como o inibidor acuta no modelo do rato, em especial uma vez que as células microgliais inflamatórias no cérebro também expressam LRRK2. Saber essas informações pode ser fundamental para o sucesso destas drogas na clínica. Em uma trilha separada de provas, investigadores, que incluem David Standaert, MD, Ph.D., Descobriram que knockout do gene em vários processos neuro inflamatórios pode bloquear a neurodegeneração da α-sinucleína. Deste modo, o inibidor pode ter um efeito sobre os neurônios ou apenas na micróglia, ou pode ser um processo de dois impactos que afetam ambos os neurônios e micróglia. Standaert é professor e presidente do Departamento de Neurologia da UAB. (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: Science Daily.

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