Modelo genético oferece ferramenta elegante para testar terapias da doença de Parkinson

August 21, 2018 - Resumo:
Na última década, os pesquisadores da doença de Parkinson confiaram no equivalente experimental de usar uma marreta para afinar uma guitarra para testar novas terapias para a doença. Isso pode ser uma razão para os ensaios clínicos de promissores medicamentos neuroprotetores falharem. Mas, em uma nova pesquisa publicada hoje na Nature Parkinson's Disease, pesquisadores da University of British Columbia podem ter encontrado a ferramenta ideal para o trabalho.

"Acreditamos ter encontrado uma abordagem que é mais relevante para os seres humanos, em que nossos modelos de disfunção genética imitam a etiologia da doença de Parkinson, em vez de sua patologia - o que significa seu início e não o seu fim", diz Matthew Farrer. investigador principal e pesquisador do Centro Djavad Mowafaghian de Saúde do Cérebro da UBC. "Isso significa que estamos olhando para a doença antes que ela se torne sintomática, antes que ela comece a afetar as habilidades motoras ou a cognição de um indivíduo."

Os sintomas da doença de Parkinson estão associados à perda progressiva de células nervosas produtoras de dopamina. Com o passar do tempo, essas células ficam efetivamente fora de sintonia e acabam parando de funcionar.

Até agora, os melhores modelos experimentais disponíveis da doença eram baseados em inundar o cérebro com alfa-sinucleína - uma proteína no cérebro que, quando se acumula anormalmente em grumos, está ligada ao mal de Parkinson - ou usando neurotoxinas para destruir a dopamina. produzindo células. Esses modelos convencionais exibem os sintomas motores e comportamentais clássicos da doença, razão pela qual eles têm sido amplamente adotados pelo campo de Parkinson, mas a abordagem de marreta para induzir a doença significa que as células morrem - o violão é esmagado - antes de qualquer as mudanças sutis na melodia possam ser medidas.

Segundo a Parkinson Canadá, a doença afeta cerca de 100.000 canadenses e 7 milhões de pessoas em todo o mundo. Um grande número de pacientes é colocado em risco elevado de doença por causa de mutações em um gene chamado LRRK2 - uma descoberta que Farrer e seus colegas fizeram em 2004.

Até agora, nenhum medicamento específico para LRRK2 desenvolvido como tratamento neuroprotetor para Parkinson conseguiu a aprovação do FDA para o tratamento da doença de Parkinson, e algumas empresas abandonaram seus programas LRRK2 devido a potenciais efeitos colaterais.

O novo modelo, desenvolvido por Farrer e sua equipe, poderia oferecer a ferramenta precisa que os pesquisadores há muito esperavam que fornecesse o impacto dos inibidores de LRRK2 e de outros medicamentos modificadores de doenças.

O modelo - conhecido como VPS35 D620N knock-in (VKI) - induz a biologia de um gene causador da doença em vez dos sintomas da doença. Embora o modelo não mostre sinais comportamentais de Parkinson, seu novo estudo descobriu que as mudanças na biologia são claras e elegantemente precisas. Como uma ferramenta para pesquisa pré-clínica, ela fornece aos cientistas algo para medir e, em última análise, para fixar com drogas neuroprotetoras promissoras.

O trabalho recente do laboratório para caracterizar o modelo VKI mostra que ele é extremamente importante na neurotransmissão da dopamina, onde regula a reciclagem dependente da atividade do transportador de dopamina. Enquanto a equipe foi a primeira a suspeitar de uma relação entre LRRK2 e VPS35 em 2012, quando descobriram inicialmente o papel de VPS35 em Parkinson, é novidade observar mudanças dependentes de atividade na liberação e recaptação de dopamina devido a uma única mutação pontual.

"O que é realmente excitante para nós é que tudo o que estamos vendo está apontando para uma mudança precoce na atividade sináptica", diz Igor Tatarnikov, um estudante de pós-graduação que trabalha com Farrer para caracterizar o modelo VKI. "É algo que podemos resgatar com os medicamentos certos, e algo que podemos visualizar, porque LRRK2 e VPS35 afetam o mesmo caminho biológico. Esperamos usar a imagem PET para fornecer um biomarcador clinicamente relevante, que seria relevante para além das formas genéticas da doença. No futuro, nossa esperança é que as pessoas portadoras da mutação VPS35 possam ser um grupo ideal para ensaios clínicos ".

"VKI ratos fornecem uma das ferramentas para quantificar a dose mínima de inibidores da quinase LRRK2 para ver benefícios neuroprotetores, e assim avançar ensaios terapêuticos em pacientes humanos", diz Farrer. "Imagine se pudéssemos começar a ajudar as pessoas em risco de doença de Parkinson já nos seus 40 e 50 anos. Acreditamos que estamos na chave certa com LRRK2 e VPS35, agora é apenas uma questão de organizar as anotações." Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Sience Daily.

Parkinson: o papel de duas proteínas no possível desenvolvimento da doença

18-09-2015 - Cientistas norte-americanos descobriram que duas proteínas que partilham responsabilidades no processamento do “lixo” celular não só necessitam uma da outra para cumprir as suas funções como também podem contribuir para a doença de Alzheimer quando não trabalham em conjunto, revela um estudo publicado no “Journal of Neuroscience”.

Tal como as redes de processamento do lixo urbano, também as células possuem locais, denominados lisossomos, para onde as proteínas com função afetada (devido a idade ou outras razões) são enviadas para serem degradadas e recicladas, explica em comunicado Wen-Cheng Xiong, investigador da Escola de Medicina da Universidade Georgia Regents.

No interior dos lisossomas, outras proteínas, denominadas protéases, realizam o aproveitamento dos
componentes úteis (como os aminoácidos) das proteínas que já não conseguem realizar as suas
funções. A este processo de degradação celular é dado o nome de autofagia, que é considerado um
mecanismo importante para a sobrevivência celular, nomeadamente dos neurónios, que se regeneram de forma extremamente lenta.

Neste processo de autofagia atuam ainda outras duas proteínas: a VPS35 e a Lamp2a.

A primeira é fundamental na recuperação de proteínas vitais para a função celular. Com a idade, os
níveis desta proteína vão decrescendo, tendo algumas mutações do gene que codifica para esta
proteína sido encontrados em pacientes com formas raras da doença de Alzheimer.

A Lamp2a presta apoio no processo de degradação das proteínas que já não conseguem cumprir a sua função.

A relação entre estas proteínas é ainda mais estreita se se considerar que é a VPS35 que recupera a
Lamp2a das proteínas em fim de vida de forma a esta poder ser reutilizada, caso contrário esta seria
degradada juntamente com o resto do “lixo” celular.

Para esta investigação, os cientistas criaram ratinhos sem a VPS35. Estes animais apresentaram
sintomas semelhantes aos da doença de Parkinson, nomeadamente problemas ao nível do controlo
motor. Além disso, os cientistas descobriram que os lisossomas no interior dos neurónios produtores de dopamina – um dos alvos na doença de Parkinson – não funcionavam como deviam nestes animais. Na ausência da VPS35 a degradação da Lamp2a foi acelerada, levando a que os níveis da proteína alfasinucleína, que é normalmente destruída pela Lamp2a, aumentassem. A alfa-sinucleína é um dos principais componentes dos agregados proteicos anormais denominados corpos de Lewy, encontrados no cérebro de doentes de Parkinson.

Quando os cientistas aumentaram a expressão da Lamp2a nos neurónios produtores de dopamina
destes ratinhos, os níveis da alfa-sinucleína reduziram. De acordo com os autores do estudo, isto
confirma a relação destas três proteínas na capacidade fundamental apresentada pelos neurónios de
lidarem com componentes indesejáveis nos seus lisossomas.

Sem a Lamp2a, os neurónios produtores de dopamina basicamente começam a produzir mais “lixo” do que aquele que é eliminado. Importantes aminoácidos deixam de ser recuperados e as alfa-sinucleínas passam a poder deslocar-se para outros locais nas células ou regiões do cérebro onde podem provocar danos a proteínas importantes. Neste cenário, em vez de preservados, os neurónios são destruídos, o que explica os espaços em branco nos locais onde antes estavam neurónios detetados em pacientes com doenças neurodegenerativas.

Tal como num ciclo vicioso, à medida que o “lixo” se vai acumulando no cérebro, as proteínas iniciam um processo de má conformação e de disfuncionalidade, proteínas potencialmente destrutivas acabam por ser deslocadas para os sítios errados ou ativadas/desativadas erradamente e as proteínas boas são eliminadas e as más acumulam-se.

“Está tudo ligado”, resume Xiong, que considera que juntar todas estas pequenas peças poderá permitir aos cientistas identificar novos alvos terapêuticos. Fonte: Banco da Saúde.