por Pauline Anderson
June 21, 2017 - As cápsulas de libertação prolongada (ER) de amantadina reduzem a discinesia induzida por levodopa (LID) em pacientes com doença de Parkinson (DP), um ensaio controlado com placebo de fase 3 mostrou.
"Nosso estudo mostrou que esta medicação reduziu significativamente não apenas a gravidade da discinesia medida pela Escala de Classificação de Discinesia Unificada, mas também a duração da discinesia durante o dia, conforme medido por diários de pacientes", autor principal, Rajesh Pahwa, professor, Neurologia e diretor do Centro de Transtornos de Doenças e Doenças de Parkinson, Centro Médico da Universidade de Kansas, Kansas City, disse à Medscape Medical News.
Outro achado importante do estudo, publicado on-line em 12 de junho na JAMA Neurology, foi que a medicação reduziu os tempos de "off" - períodos durante o dia em que a medicação anti-DP não está funcionando otimamente, disse o Dr. Pahwa.
"Todos os medicamentos atuais que temos para reduzir o tempo de descontinuação da discinesia, não só esse medicamento reduz a discinesia, mas também reduziu o tempo de desligamento (off)".
O estudo foi interrompido cedo e os dados foram submetidos à aprovação da FDA pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA.
A amantadina é um antagonista de receptor de N-metil-d-aspartato não competitivo de baixa afinidade e não-competitivo com propriedades antiglutamatérgicas. Ele também exerce algum controle sobre a liberação de dopamina e acredita-se que induz os efeitos anticolinérgicos.
Estima-se que LID ocorre em mais de 50% dos pacientes que receberam terapia com levodopa por 4 a 6 anos e em mais de 90% dos pacientes tratados por uma década.
Além da duração da terapia com levodopa, duração da doença, gravidade da doença e idade no início, são outros fatores de risco importantes para LID, de acordo com especialistas.
Necessidade não atendida
Discinesia "é uma grande necessidade insatisfeita na doença de Parkinson", disse o Dr. Pahwa, acrescentando que não há tratamentos aprovados para a condição.
"Existe uma liberação imediata de amantadina genérica disponível, mas nunca foi bem estudada para discinesia", disse ele.
As cápsulas ER, administradas à hora de dormir, são especificamente formuladas para que a concentração plasmática aumente lentamente durante o sono, com concentração máxima na manhã e concentrações sustentadas ao longo do dia.
"Os níveis aumentam lentamente e você tem um benefício assim que você acorda e durante o dia", disse o Dr. Pahwa.
Os pesquisadores atribuíram aleatoriamente 126 pacientes com DP que levavam levodopa de 44 locais norte-americanos para um tratamento ou grupo placebo. Os pacientes de estudo tiveram que ter pelo menos um impacto funcional leve da discinesia (escore de 2 na escala de 0 a 4, onde 0 não tem impacto e 4 é um impacto grave).
Durante a primeira semana de tratamento, os pacientes que receberam amantadina receberam uma dose diária de 137 mg, que foi aumentada para 274 mg durante as semanas 2 a 24 antes de serem reduzidas de volta para 137 mg durante a última semana de administração.
Os medicamentos antiParkinsonianos, incluindo as preparações de levodopa, permaneceram inalterados durante pelo menos 30 dias antes da triagem e durante o estudo.
O resultado primário foi a alteração no escore total da United Dyskinesia Rating Scale (UDysRS) às 12 semanas.
A análise modificada de intenção de tratar, que incluiu 121 pacientes, mostrou uma diminuição significativamente maior no escore total de UDysRS (redução na duração, gravidade e impacto da discinesia) no grupo amantadina do que no grupo placebo na semana 12 (menos- Os quadrados significam diferença de tratamento, -7,9; intervalo de confiança de 95% [IC], -12,5 a -3,3; P menor que 0,001).
Da mesma forma, na semana 24, a diminuição do escore total da UDSRS foi significativamente maior no grupo de tratamento em comparação com o grupo placebo (diferença média de tratamento de mínimos quadrados, -9,3; IC 95%, -14,7 a -4,0; P menor que 0,001).
O efeito do tratamento da amantadina no escore total da UDysRS foi consistente em subgrupos. Por exemplo, foi efetivo em mais jovens (menores de 65 anos), bem como em pacientes mais velhos e em homens e mulheres.
"Seja qual for a análise de subgrupo que fizemos, mostrou que funcionou", disse o Dr. Pahwa.
O tratamento também proporcionou melhora significativa em vários pontos-chave principais. Por exemplo, as entradas do diário do paciente mostraram melhora em relação ao placebo para o tempo médio "on" sem discinesia problemática.
Além disso, o tempo de desligamento (off) diminuiu 0,6 horas para o grupo de tratamento e aumentou 0,3 horas para o grupo placebo, para uma diferença de tratamento de -0,9 horas (IC 95%, -1,6 a -0,2 horas; P = 0,02 ).
Eventos adversos
No geral, eventos adversos (AEs - adverse events) foram relatados em 88,9% do grupo de tratamento e 60,0% do grupo placebo. A maioria foi leve a moderada.
Os AEs mais comuns, que ocorrem em 5% ou mais do grupo de tratamento, incluíram alucinações visuais, edema periférico, tonturas, boca seca e constipação.
"Os médicos precisam estar cientes de que, como com todos os medicamentos, há efeitos colaterais com essa droga e, neste caso, eles precisam estar cientes das alucinações, que podem ser vistas com todos os medicamentos de Parkinson", disse o Dr. Pahwa.
Outros AEs, ocorrendo em menos de 5% dos pacientes no grupo de tratamento, incluíam náuseas, confusão e hipotensão ortostática. O transtorno de controle de impulsos não foi relatado no grupo de tratamento.
Nenhum AE sério foi associado ao medicamento do estudo.
Quando o julgamento foi interrompido, a avaliação às 12 semanas foi completada para todos os pacientes e o patrocinador sentiu que havia dados suficientes para 24 semanas para se submeterem à FDA, disse o Dr. Pahwa.
O patrocinador também enviou dados de outro estudo de fase 3 do agente para a FDA. Esse estudo, que incluiu sites norte-americanos e europeus e continuou por apenas 12 semanas, será publicado nos próximos meses, disse o Dr. Pahwa.
Vantagem principal
Em um editorial acompanhante, Aparna Wagle Shukla, professora assistente, Departamento de Neurologia, Universidade da Flórida, Gainesville, observou que o estudo "teve uma amostra moderadamente grande de pacientes com PD e LID" e que "os investigadores usaram uma escala valida Que incorporou avaliações de pacientes e médicos".
Uma vez que a dose diária é uma grande vantagem quando se trata de reduzir o peso do comprimido, que é "extremamente comum na DP", disse o Dr. Wagle Shukla.
"Como a carga de pílulas é uma das principais razões para a não adesão à medicação, uma dosagem diária única com amantadina de liberação prolongada deverá apresentar uma opção atraente para pacientes e prescritores".
Dr. Wagle Shukla apontou várias limitações do estudo. Não houve comparação ativa com a amantadina de liberação imediata, e houve uma conclusão "antecipada e inesperada" do julgamento. Além disso, a análise não divulgou os respondentes à terapia com amantadina versus não respondedores, disse ela.
Os pacientes com DP de início jovem estavam sub-representados na amostra; Esses pacientes em geral tendem a ter LID mais grave, acrescentou.
Apesar das muitas vantagens desta pílula, "até que uma verdadeira comparação com uma pílula de amantadina genérica seja realizada, ainda não está claro se os benefícios potenciais justificam o custo", concluiu o Dr. Wagle Shukla.
"É importante que as agências reguladoras tenham devidamente em conta o que os requisitos e os grupos de comparação são mais apropriados para as empresas farmacêuticas interessadas em fabricar formulações de liberação prolongada". Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: MedScape.
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