sexta-feira, 9 de dezembro de 2016

Ligando Doenças de Gaucher e Parkinson


December 8, 2016 - Este mês, a campanha "Spit Happens" da JScreen cobre todos os custos não cobertos pelo seguro para testar o status de portador da doença de Gaucher, graças ao financiamento da National Gaucher Foundation. O vídeo "cuspida acontece" é uma visão divertida de pessoas cuspindo em tubos de ensaio para coletar DNA do revestimento das células da bochecha.

A doença de Gaucher afeta 1 em cada 450 judeus de ascendência asquenazi (1 em cada 10 é portador), mas apenas 1 em 40.000 pessoas na população em geral. Claro que mutações podem acontecer em qualquer pessoa, e muitas pessoas não estão cientes de ter ascendência judaica. Mas esta doença rara impactante é muito mais comum: ser portador da doença de Gaucher é um fator de risco para a doença de Parkinson (DP), aumentando a probabilidade de comprometimento cognitivo.

Dois novos estudos publicados nos Annals of Neurology reforçam a ligação entre as duas condições e levantam questões familiares sobre o valor dos testes genéticos.

UMA DOENÇA DE ARMAZENAMENTO
Na doença de Gaucher, uma enzima deficiente (glucocerebrosidase) provoca acúmulo de glucocerebroside, que amplia o fígado e baço. Anemia resulta de muito poucos glóbulos vermelhos, fácil hematomas e sangramento de uma escassez de plaquetas, e aumento do risco de infecção por muito poucos glóbulos brancos. A dor óssea e articular provêm das deficiências sanguíneas. A doença é muito variável na idade de início, gravidade dos sintomas e taxa de progressão.

A doença de Gaucher é a doença de armazenamento lisossomal mais comum. Os lisossomas são centros de detritos em células, onde enzimas desmantelam coisas. Quando uma enzima está em falta, o material que normalmente quebra estabelece acúmulos. Na doença de Gaucher, os lisossomas incham tão grandemente que as células que os contêm explodem. Quando bolhas de varredura absorvem macrófagos chegam a engolfar a bagunça, eles se tornam sobrecarregados também, aparecendo caracteristicamente enrugados.

A enzima também normalmente quebra a alfa-sinucleína, que forma depósitos de corpos de Lewy na DP.

Embora mais de 400 mutações tenham sido identificadas na GBA, a doença é classificada em termos gerais pela gravidade dos sintomas e envolvimento cerebral. Tipo 1, a forma mais comum, tinha sido pensada por poupar o cérebro, mas mais recentemente tem sido associado com neuropatia periférica e Parkinsonismo.

Apesar de saber muito sobre a doença de Gaucher, ainda é mal diagnosticada porque os sintomas são tão comuns. Foi o que aconteceu com Leanna Mullen, de 27 anos, que tem uma empresa de vídeo e trabalha em uma escola secundária em produção de TV.

"Tive muitos sintomas desde que eu tinha 3 anos, mas eu não fui diagnosticada até os 15 anos, seguindo um processo de 2 anos com vários diagnósticos errados. No início os médicos pensaram que eu tinha uma doença de sangue, doença de Von Willebrand. Eles descartaram a leucemia. Em última análise, uma biópsia de medula óssea descobriu que eu tinha doença de Gaucher. "Seus macrófagos tinham a aparência de "papel enrugado".

Em retrospecto, os sintomas de Leanna parecem óbvios. "Meu baço era 7 vezes maior do que o normal, meu fígado 2 a 3 vezes maior, e eu tinha uma baixa contagem de plaquetas", ela me disse. Os pais e a irmã de Leanna são portadores da doença de Gaucher, e ela tem outros parentes que têm a doença de Parkinson. A família não é judaica.

TRATAMENTOS, MAS CUSTO
Outro jovem com um baço gigante que acabaria por ter doença de Gaucher, e cresceu para ser o presidente e CEO da National Gaucher Foundation, é Brian Berman.

Quando um teste de medula óssea diagnosticou Brian aos 3 anos em 1983, os únicos tratamentos corrigiram as partes afetadas do corpo: remoção do baço, substituição de juntas, transfusão de sangue ou transplante de medula óssea. Mas um tratamento de nível molecular estava em andamento.

No ano seguinte, Brian se tornou a primeira pessoa no ensaio clínico para terapia de reposição enzimática (ERT), desenvolvido por uma equipe da Genzyme (agora Sanofi Genzyme), liderada por Roscoe Brady. O FDA aprovou Cerezyme (imiglucerase) em 1994. Brian e Brady com história entrelaçada é contada aqui.

O menino corajoso foi a única criança entre os 8 participantes no teste. Hoje, como outros com a doença de Gaucher, ele leva uma vida quase normal - apenas experimentando alguma dor nas articulações e imunidade ligeiramente enfraquecida - graças à ERT.

Leanna Mullen recebeu Cerezyme em uma infusão de 4 horas cada duas semanas desde 2005. "Meu baço está de volta ao tamanho normal, fígado a mesma coisa e a densidade óssea não piorou", ela me disse. Mas custa US $ 300.000 por ano.

Outro tipo de fármaco, administrado por via oral, reduz o glucocerebroside em vez de substituir a enzima, e é uma "terapia de redução de substrato". Tem um preço ainda mais elevado. Os anúncios são especialmente chocantes: para um fornecimento de 90 dias de Zavesca (miglustat) "pague o preço de desconto de $ 27,684.60" no Wal-Mart, por exemplo. Outro substrato redutor é Cerdelga (eliglustat).

A CONEXÃO DO Parkinson

Nos anos 90, os médicos começaram a notar pacientes com Gaucher e Parkinson. Um relatório de 1996 descreveu 6 pessoas com doença de Gaucher, bem como início precoce, DP grave com declínio cognitivo. Em seguida, uma investigação de 2003 associou ser um transportador de Gaucher com risco aumentado de DP. Um estudo de 2007 associou deficiência de glucocerebrosidase e acúmulo de sinucleína.

Os dois relatórios e comentários nos Anais de Neurologia de novembro fortalecem a associação entre as duas doenças.

Um estudo, do Centro Ann Romney de Doenças Neurológicas nos Hospitais Brigham e Women's e do International Genetics of Parkinson Progression Consortium, com financiamento da Fundação Michael J. Fox (MJFF), sequenciou todas as regiões codificadoras do gene e classificou as mutações por efeito "neuropático" na cognição e na memória. Dos 2.304 pacientes com Parkinson dos Estados Unidos, Canadá e Europa, 10% eram portadores da doença de Gaucher ou realmente a tinham.

O risco de desenvolvimento de comprometimento cognitivo global no período de dez anos após o diagnóstico de DP foi de 50% para pacientes portadores de mutação neuropática, mas de 20% para pacientes com Parkinson sem essa mutação. Aos 70 anos, mais de 70% dos pacientes com DP com mutações neuropáticas desenvolvem demência.

O segundo estudo, dos investigadores no instituto de Parkinson em Milão, seqüenciou a parte do gene e classificou mutações pelo efeito no nível da enzima. Seus resultados foram semelhantes aos resultados dos EUA: Portadores de mutações neuropáticas que têm DP estão em maior risco de demência e morte. Globalmente, tal mutação triplica o risco de comprometimento cognitivo global.

Mas a interpretação requer perspectiva: Apenas 10% dos pacientes com DP têm mutações GBA, e apenas 10-20% deles experimentam declínio cognitivo - isso é apenas 1-2% de todos os pacientes estudados. Talvez variantes em outros genes protejam os pacientes que têm mutações neuropáticas de GBA, mas a cognição normal.

A FOTOGRAFIA MAIOR: DOENÇAS ALLÉLICAS
"Doenças alélicas" são condições clínicas diferentes resultantes de mutações no mesmo gene. Muitas vezes um é raro, o outro não, como o duo de Gaucher e Parkinson.

À medida que mais genomas humanos são sequenciados, mais variantes genéticas e suas funções identificadas, e "conectomas" de expressão gênica construída, a lista de doenças alélicas crescerá.

Pares de doenças alélicas refletem a semântica e o momento das descobertas, bem como a ciência. Considere a fibrose cística (FC) e a doença falciforme (SCD). Diferentes genótipos CFTR (combinações de mutações) causam fenótipos muito distintos - do clássico "suor salgado" e pulmões entupidos, até sinusite crônica e bronquite, ou apenas infertilidade masculina - ainda assim são todos FC. Mas mutações em diferentes locais no gene da beta-globina causam duas doenças distintas, a SCD ou a talassemia beta, embora ambas sejam anemias.

Doenças alélicas podem representar uma interseção de uma doença rara com uma doença mais comum. Tipicamente, uma doença hereditária rara é causada por mutação num único gene, revelando o mecanismo da patologia. Uma condição comum associada, como DP, tende a refletir vários genes de risco, bem como influências ambientais. Em termos de números, então, um David pode informar sobre um Golias: Gaucher afeta 6.000 pessoas nos EUA em comparação com o milhão de Parkinson.

A ligação entre as duas doenças pode ter repercussões práticas. Os doentes com doença de Parkinson devem fazer um teste de portador de Gaucher?

Logo um teste preditivo para uma condição sem nenhuma maneira de prevenir, retardar ou tratar os sintomas é um dilema familiar na genética médica. A situação para a DP não é tão clara como é para a doença de Huntington, em que herdar uma mutação é uma quase-garantia genética de desenvolver a condição. Murkier está detectando a variante do gene ApoE4 que indica risco aumentado de doença de Alzheimer. E qualquer que seja a doença, preferindo não saber é uma opção tão válida como querer saber tudo o que é possível.

No campo da pesquisa, no entanto, a ligação entre as duas doenças é uma grande oportunidade para estratificar pacientes de Parkinson pelo genótipo GBA, para testar candidatos a drogas para prevenir, atrasar ou contrariar o declínio cognitivo. A MJFF formou um consórcio internacional de "GBA-PD" casos e controles para fazer exatamente isso.

Fique ligado! Outros pares de doenças certamente surgirão. (original em inglês, tradução Google, revisão Hugo) Fonte: PLOS.

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