quarta-feira, 24 de agosto de 2016

Livrar-se de proteínas lixo poderia acabar com doenças de Alzheimer, Parkinson e Huntington?

Os cientistas procuram uma droga capaz de limpar os restos celulares.

23 de agosto 2016 - Embora a doença possa ser um incômodo, geralmente não é uma ameaça para a saúde, a menos que você seja um neurônio em envelhecimento. Como as células cerebrais ficam mais velhas, algumas proteínas em torno da célula são mal dobradas, torcidas de forma errada e incapazes de fazer o seu trabalho de rotina. Acima de tudo, então se unindo e formando grumos ameaçadores. Se deixar acumular, este "lixo" pode sobrecarregar os sistemas de células nervosas de controle de qualidade, causando distúrbios cerebrais incuráveis, como Alzheimer, Parkinson e doença de Huntington.

Assim, enquanto estas doenças produzem sintomas específicos, e tem um custo de bilhões de dólares em investigações de possíveis fármacos que fazem branco em suas moléculas culpadas, alguns cientistas estudam abordagens transversais que poderiam trabalhar em vários distúrbios. Em vez de olhar para as proteínas, tais como beta-amilóide, envolvida na doença de Alzheimer, ou alfa-sinucleína na doença de Parkinson, um pesquisador desenvolveu uma abordagem diferente: "O que devemos fazer é nos livrarmos de muitas proteínas dobradas de forma anormal o quanto possível", diz Karen Duff, uma neurocientista da Universidade de Columbia. Conduzir programas de estratégias de controle de qualidade de células, e não aquelas que procuram desarmar proteínas patológicas específicas, parecem promissoras em animais de laboratório que servem como modelos para doenças neurodegenerativas humanas, incluindo a doença de Alzheimer, Parkinson, Huntington, esclerose lateral amiotrófica (ALS) e demência frontotemporal. Várias moléculas foram testadas em seres humanos. Embora ainda haja um longo caminho a terapias aprovadas, um crescente corpo de pesquisa básica está conduzindo uma pesquisa de drogas que interagem com processos de limpeza celular para fornecer uma única solução para um tratamento megaclasse de distúrbios cerebrais.

As células têm dois sistemas principais para limpar a proteína danificada ou excessiva. Mas uma limpeza rápida ocorre nas unidades de eliminação de resíduos cilíndricos chamados proteossomas, que cortam o material desnecessário em pedaços menores que podem ser reciclados para formar novas proteínas. Proteasomas também mantém resíduos celulares sob controle por quebrar proteínas deformadas. Quando esses canalhas são unidos e sua turma se torna muito grande, a célula chama um segundo processo de degradação -chamado autofagia-. Derivado da palavra grega que significa "auto-alimentação", o sistema envia agregados proteicos para autofagia e componentes celulares de mau funcionamento alguns compartimentos ácidas chamadas lisossomos, onde as enzimas mastigam.

Nas fases iniciais da doença de Alzheimer e outras desordens chamadas Proteinopatias, causada por uma proteína mal formada, certas proteínas adotam a forma errada e se ligam a outras semelhantes não adaptadas para formar aglomerados que se acumulam no cérebro. Por um tempo, equipes de limpeza da célula mantidas à distância do lixo, enviam a proteína agregada a ser degradada, logo que elas começam a acumular. Mas com a idade as taxas de autofagia vão diminuindo. Ao longo do tempo, os montes de crescimento de proteínas saturam o sistema e a célula doente morre, ou, pelo menos, tem sido o pensamento convencional.

Mas o problema é muito mais profundo; Não é simplesmente que as proteínas anormais agregam e obstruem as tentativas do cérebro. Os cientistas estão descobrindo que muitas das proteínas que se torcem mal, normalmente realizam importante trabalho exatamente nos mesmos sistemas de eliminação, diz o neurobiólogo Ralph Nixon, da Universidade de Nova York.

O problema foi rastreado para o nível de genes específicos. Em algumas mutações de dano na doença a produção de proteínas normais dobram em forma errada. proteínas deformadas, muitas vezes se comportam mal, então você definitivamente pode arruinar o sistema de limpeza da célula e tornar o corpo mais suscetível a qualquer número de Proteinopatias.

Um desajuste famoso é a presenilina-1. Esta proteína faz parte do mecanismo que produz a enzima beta-amilóide, um culpado molecular chave na doença de Alzheimer, o corte de uma proteína chamada APP maior precursora. Problemas no gene presenilina-1 pode causar uma forma hereditária rara da doença de Alzheimer, que afeta pacientes em uma idade mais jovem. Além da amilóide, no entanto, a presenilina-1 é criticamente uma função benéfica. Trabalhando com Ana Maria Cuervo, professor do Albert Einstein Medical School, Nixon e seus colegas descobriram que a presenilina-1 ajuda a controlar a acidez dos lisossomos. Os neurônios com presenilina-1 anormal fazem um mau trabalho de limpeza e os agregados acumulam proteínas prejudiciais. Mais recentemente, a equipe de Nixon descobriu que a APP impede sistemas de eliminação de resíduos em clusters nervosos que vacilam e geram perda de memória nos estágios iniciais da doença de Alzheimer. Junto com o estudo anterior do presenilina-1, estes resultados destacam o potencial de terapias que se concentram em vias de degradação de proteínas para ajudar a células de lidar com a acumulação patológica de moléculas nocivas.

A necessidade de novas abordagens foi destaque na conferência anual da Associação de Alzheimer, realizada em julho, em Toronto. Alzheimer é uma doença para a qual ainda não há tratamentos que alteram fundamentalmente o seu curso, como teste após com drogas candidatas terminou em fracasso.

Investigação na doença de Parkinson e de Huntington tem encontrado exemplos adicionais de proteínas de doentes que, quando mutadas, impactam as vias de depuração de proteína em neurônios. O grupo de Cuervo descobriu que uma proteína mutante associada com uma versão herdada de Parkinson crams canais lisossomais. Isso faz com que a proteína alfa-sinucleína a acumule-se e forme agregados tóxicos em áreas do cérebro que controlam a função motora. No ano passado Cuervo colaborou com Zhang Sheng, professor na Universidade de Health Science Center em Houston Texas em experimentos mostrando que a proteína huntingtina - o mal celular autofágico no sistema de Huntington-ajuda para identificar o que deve remover. Os investigadores concentraram-se tanto sobre a toxicidade de huntingtina e foi surpreendente descobrir que esta molécula funciona também de outras maneiras, diz Cuervo. Em vez de ser o cara mau que paralisa o sistema de limpeza, huntingtina "também passa a fazer parte da equipe de limpeza", diz o pesquisador. "Isso muda a forma como temos de abordar o problema."

Nos últimos anos Cuervo e seus colegas descobriram que a limpeza dá à equipe um pouco de impulso, você pode ajudar muito. A parte difícil é decidir em qual deles obter peças. "Há muitas maneiras de limpar a casa, como um aspirador ou uma vassoura", diz Cuervo. Do mesmo modo, em células", existem muitas maneiras de trazer proteínas para o lisossoma." Os lisossomos são o destino final das proteínas deformadas que são degradadas no sistema de autofagia. Um tipo de peças autofagia de material celular presos em "bolsas" que se fundem com os lisossomos. Um ramo diferente de autofagia, que é um laboratório da especialidade de Cuervo, envolve o uso de "chaperones" moleculas escoltando proteínas mal comportadas através de túneis especiais, para o lisossoma.

Vários anos atrás sua equipe projetou um produto químico que ajuda as células a produzir mais componentes do túnel. Quando testado em células cultivadas, o composto especificamente ativou a autofagia mediada por acompanhante sem tocar outras vias. Mais importante ainda, em estudos recentes ainda não publicados, a química parece melhorar a ansiedade, a depressão e a memória em ratos que imitam algumas das características da doença de Alzheimer. Os pesquisadores também planejam testar o composto em ratos modelados para a doença de Parkinson.

No entanto, a manipulação de chaperones pode ser complicada. Às vezes, uma má proteína e chaperone se agarram muito tempo. E elas não são discriminatórias. Reconhecem todas proteínas desdobradas, qualquer coisa que esteja desordenada ou estirada- e cobrem essas regiões expostas adesivas para evitar aglomeração, diz o neurocientista Chad Dickey, da University of South Florida.

Em seguida, é fácil confundir as chaperonas tau, uma proteína que se acumula nos cérebros de pessoas com a doença de Alzheimer. Normalmente tau se liga ao transportador de microtúbulos narrow, tecidos que movem cromossomas e vesículas no interior das células.

Nas fases iniciais da doença, no entanto, as proteínas tau sofrem alterações que empurram para fora dos microtúbulos. Desde que a proteína tau tenha uma estrutura molecular solta, chaperones tratam o tau livre flutuando como uma proteína misfolded. Em seguida, elas seguram-na, tentando levá-la de volta aos microtúbulos, em vez de enviá-la para ser degradada. Como resultado, a tau se acumula no interior das células para formar essas protuberâncias infames que são consideradas a patologia característica em desordens neurodegenerativas tais como a doença de Alzheimer e paralisia supranuclear progressiva.

Uma vez que uma proteína enterra seu acompanhante, qualquer de um número de co-fatores moleculares desce para decidir o destino da proteína. Diversos estudos publicados em Junho, grupos de pesquisa separados identificaram dois complexos acompanhantes que parecem funcionar puxando para fora da célula para proteínas associadas com doenças. Um grupo da Florida identificou um cofator que engata com tau, alfa-sinucleína e outras doenças moléculas associadas, para desalojar a célula. "Nós acreditamos que seja um último esforço de minutos dos neurônios para se livrar de proteínas ruins", diz Dickey. Enquanto isso, uma equipe liderada por Yihong Ye, um biólogo celular no National Institutes of Health, descobriu outro caminho que utiliza diferentes burros de carga de proteína para alcançar um choque semelhante. Este mecanismo parece despachar unicamente a alfa-sinucleína, enquanto que o outro sistema pode banir várias proteínas associadas a doenças neurodegenerativas.

Os cientistas não têm certeza se os recém-descobertos caminhos estão ligados, se eles se relacionam com um sistema previamente identificado que ajuda a limpar o beta-amilóide e outras toxinas do cérebro. Ainda, os pesquisadores estão curiosos sobre a capacidade das células para utilizar estes mecanismos de limpeza para a propagação de proteínas deformadas no cérebro, no qual a focagem no caso desses mecanismos pode retardar a progressão da doença.

Os compostos que procuram acabar com a autofagia, ou que inibem chaperones, foram testados em vários ensaios clínicos, particularmente em pacientes com câncer. O câncer foi a primeira doença que os pesquisadores associaram à autofagia. Em geral, os cientistas pensavam que a autofagia protegia contra o câncer, embora algumas evidências sugerem que o tumor pode ajudá-lo a lidar com a escassez de nutrientes e outras células estressoras. Desde o impacto da autofagia no câncer parece ir para os dois lados, os testes provaram terapias contra o câncer que melhoram a autofagia, bem como drogas que bloqueiam. Para doenças neurodegenerativas, a investigação ainda está em sua fase inicial. Um problema é que muitas das moléculas experimentais são demasiado grandes para entrar no cérebro, diz Dickey. Outro desafio: as drogas não são muito seletivas. Elas podem influenciar outros processos no interior da célula.

No entanto, vários compostos que melhoram a autofagia entraram na fase de ensaios em humanos para o tratamento de perturbações cerebrais. Um, rilmenidina, é um medicamento de prescrição para tratar a pressão arterial elevada. Os cientistas concluiram recentemente um estudo de segurança de rilmenidina em 16 adultos no Reino Unido com doença precoce de Huntington. A análise dos dados estão em andamento, diz o geneticista molecular na Universidade de Cambridge David Rubinsztein, um dos investigadores do estudo. Bioblast Pharma, uma empresa de biotecnologia sediada em Israel focada em doenças raras, está colocando um ensaio de Fase I da trealose, um açúcar encontrado em plantas, fungos e invertebrados em execução. O estudo deverá inscrever voluntários saudáveis ​​para receber o composto, o que induz a autofagia, por via intravenosa. Em junho, pesquisadores liderados por Thomas Kukar, professor da Universidade de Emory, publicou um artigo mostrando que a trealose pode reverter deficiências lisossomais no modelo de rato de demência frontotemporal. E laboratório de Duff tem dados não publicados que sugerem que a trealose diminui a patologia tau e melhora o comportamento em modelos do rato de neurodegeneração.

"Parece que o que deve ser feito é limpar toda a porcaria que há no cérebro", diz Duff. Original em espanhol, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Scientific American.

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