quinta-feira, 28 de julho de 2016

Pesquisadores da UAB descobrem porque os neurônios no cérebro de doentes de Parkinson param de se beneficiar de levodopa

July 28, 2016 - Embora o medicamento levodopa possa melhorar drasticamente os sintomas da doença de Parkinson, dentro de cinco anos metade dos pacientes em uso de L-DOPA desenvolve uma condição irreversível - involuntários movimentos repetitivos, rápidos e bruscos. Esse comportamento motor anormal aparece apenas enquanto estiver a tomar L-DOPA, e pára se a droga é interrompida. No entanto, se L-DOPA é ingerida de novo, até mesmo muitos meses mais tarde, ele rapidamente re-emerge.

Na pesquisa para evitar este efeito colateral e estender a utilidade do L-DOPA - que é o tratamento de drogas mais eficaz para a doença de Parkinson – Na Universidade do Alabama Birmingham investigadores descobriram um mecanismo essencial desta memória de longo prazo para a discinesia induzida por L-DOPA, ou LID (L-DOPA-induced-dyskinesia).

Relatam uma reorganização generalizada de metilação do ADN - um processo no qual a função do DNA é modificada - em células cerebrais causadas por L-DOPA. Eles também concluíram que os tratamentos que aumentam ou reduzem a metilação de ADN pode alterar sintomas de discinesia em um modelo animal.

Assim, a modificação da metilação do ADN pode ser um novo alvo terapêutico para prevenir ou reverter o comportamento da LID.

"L-DOPA é um tratamento muito valioso para o Parkinson, mas em muitos pacientes a sua utilização é limitada pela discinesia", disse David Standaert, MD, Ph.D., a John N. Whitaker professor e presidente do Departamento de Neurologia da UAB . "Melhores meios de prevenção ou reversão da LID podem estender o uso de L-DOPA sem induzir efeitos secundários intoleráveis. Os tratamentos que usamos aqui, a suplementação de metionina ou RG-108, não são práticos para uso humano; mas apontam para a oportunidade de desenvolver terapias epigenéticas à base de metilação na doença de Parkinson".

A pesquisa por David Figge, Karen Eskow Jaunarajs, Ph.D., e autor correspondente David Standaert, do Centro de neurodegeneração e Terapêutica Experimental, Departamento de Neurologia UAB, foi recentemente publicado no The Journal of Neuroscience.

Detalhes da investigação
Embora os estudos de LID em modelos animais tenham mostrado mudanças na expressão gênica e sinalização celular, uma pergunta sem resposta chave ainda permanecia: Porque é que a sensibilização neural visto na LID é persistente quando a entrega de L-DOPA é transitória?

Os investigadores UAB suspeitam da metilação de ADN - alterações da ligação de um grupo metilo para os nucleótidos no ADN - metilação porque é conhecida por alterar de forma estável em células de expressão de genes à medida que crescem e se diferenciam. Além disso, as alterações de metilação em neurônios foram mostrados por serem envolvidos durante a formação da memória local e para o desenvolvimento de comportamentos de dependência de cocaína após a utilização.

Em geral, o aumento da metilação do DNA tem um efeito silenciador sobre a expressão do gene nas proximidades, enquanto a remoção dos grupos metilo aumenta a expressão do gene.

Figge e colegas descobriram que:

O tratamento com L-DOPA de roedores Parkinsonianos aumentou a expressão de dois desmetilases ADN.

As células do corpo estriado dorsal no modelo LID mostraram extensas, mudanças de localização específica na metilação do DNA, a maioria vistos como desmetilação.

As mudanças na metilação do DNA eram perto de muitos genes com importância funcional estabelecida em LID.

A modulação da metilação global do DNA - quer por injeção de metionina para aumentar a metilação ou aplicando RG-108, um inibidor de metilação, para o estriado - modificou o comportamento discinética da LID, para baixo ou para cima, respectivamente.

"Juntos", escreveram os pesquisadores, "estes resultados demonstram que a L-DOPA induz mudanças generalizadas na metilação do DNA do estriado e que essas modificações são necessárias para o desenvolvimento e manutenção do LID."

O financiamento para este trabalho veio do Alacare Mary Sue Beard Predoctoral Fellowship, família Jurenko, a American Parkinson Disease Association, e a National Institute of Neurological Disorders and Stroke concessão F31NS090641. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: UAB.

Nenhum comentário:

Postar um comentário