quinta-feira, 24 de março de 2016

O vírus que poderia curar a doença de Alzheimer, de Parkinson, e mais

por Jon Palfreman

Wed, 23 Mar 2016 - Em 2004, o químico britânico Chris Dobson especulou que pode haver um elixir universal, que poderia combater não apenas a alfa-sinucleína do Parkinson, mas as amilóides causadas por muitas doenças de proteínas desdobradas de uma só vez. Notavelmente, no mesmo ano, uma cientista israelense chamada Beka Solomon descobriu um candidato improvável para este elixir, um microorganismo que ocorre naturalmente chamado de fago.

Solomon, professora da Universidade de Tel Aviv, fez uma acidental descoberta um dia, quando ela estava testando uma nova classe de agentes contra a doença de Alzheimer. Se ela garimpar mais, pode marcar o início do fim da doença de Alzheimer, de Parkinson, e muitas outras doenças neurodegenerativas. É uma história notável, e o personagem principal não é Solomon ou qualquer outro cientista, mas um vírus humilde que os cientistas se referem como M13.
A doença de Alzheimer pode causar atrofia do tecido cerebral, vista aqui em azul.
A doença de Alzheimer pode levar tecidos do cérebro a se atrofiarem, vistos aqui em azul.
Entre as muitas variedades de vírus, há um tipo que infecta apenas bactérias. Conhecido como bacteriófagos, ou apenas fagos, estes micróbios são antigos (mais de três mil milhões de anos) e onipresentes: eles são encontrados em todos os lugares do fundo do oceano aos estômagos humanos. O objectivo do fago M13 é infectar apenas um tipo de bactéria, Escherichia coli, ou de E. coli, que podem ser encontradas em grandes quantidades no intestino de mamíferos. Como outros microorganismos, tais como fagos M13 têm apenas uma finalidade: transmitir seus genes. A fim de fazer isso, os fagos desenvolveram armas para que podem invadir, assumir, e até mesmo matar seus hospedeiros bacterianos. Antes do advento dos antibióticos, na verdade, os médicos ocasionalmente usavam fagos para combater infecções bacterianas que de outro modo seriam incuráveis.

Para entender o interesse de Salomão no M13 requer sber-se um pouco do fundo sobre a sua pesquisa. Solomon é uma das principais pesquisadores de Alzheimer, conhecida por ser pioneira dos chamados tratamentos de imunoterapia para a doença. A imunoterapia utiliza anticorpos feitos especialmente, em vez de medicamentos, de pequenas moléculas, para atingir placas e emaranhados da doença. Como os estudantes do ensino médio aprendem na aula de biologia, os anticorpos são proteínas em forma de Y que fazem parte da defesa natural do organismo contra a infecção. Estas proteínas são concebidas para trancar invasores e mantê-los de modo que eles possam ser destruídos pelo sistema imune. Mas desde os anos 1970, os biólogos moleculares têm sido capazes de modificar anticorpos geneticamente por engenharia, formados para atacar intrusos indesejáveis, como células cancerosas. Na década de 1990, Solomon partiu para provar que tais anticorpos manipulados podem ser eficazes em atacar placas beta-amilóides de Alzheimer também.

Em 2004, ela foi realizar uma experiência em um grupo de ratos que tinham sido geneticamente modificados para desenvolver placas da doença de Alzheimer em seus cérebros. Ela queria ver se os anticorpos produzidos pelo homem entregues através de passagens nasais dos animais iria penetrar a barreira sangue-cérebro e dissolver as placas beta-amilóide no cérebro. Procurando uma maneira de obter mais anticorpos no cérebro, ele decidiu anexá-los a fagos M13 na esperança de que os dois atuando em conjunto iriam penetrar melhor na barreira sangue-cérebro, dissolverem-se mais nas placas, e melhorar os sintomas em ratos – e medi-los pela sua capacidade de executar labirintos e tarefas semelhantes.

Solomon dividiu os roedores em três grupos. Ela deu o anticorpo para um grupo. O segundo grupo tem a combinação fago-anticorpo, que se esperava que teria um efeito aumentado na dissolução das placas. E como um controle científico, o terceiro grupo recebeu o fago M13 simples.

Porque M13 não pode infetar qualquer organismo com exceção de E. coli, ela espera que o grupo de ratinhos de controle iria ficar sem absolutamente nenhum benefício a partir do fago. Mas, surpreendentemente, os fagos por si só, demonstraram ser altamente eficazes na dissolução de placas de beta-amilóide e em testes de laboratório melhoraram a cognição e sentido de cheiro dos ratinhos. Ela repetiu o experimento de novo e de novo, e aconteceu a mesma coisa. "Os ratos mostraram serem muito bons de recuperação da função cognitiva", diz Solomon. E quando Solomon e sua equipe examinaram os cérebros dos ratos, as placas tinha sido largamente dissolvidas. Ela correu a experiência por um ano e descobriu que os ratos tratados com fagos tinham 80% menos placas do que os não tratados. Solomon não tinha idéia clara de como um fago simples poderia dissolver placas de Alzheimer, mas dada ainda uma chance remota de que ela tivesse tropeçado em algo importante, ela decidiu patentear propriedades terapêuticas da M13 para a Universidade de Tel Aviv. De acordo com seu filho Jonathan, ela ainda", brincou sobre o lançamento de uma nova empresa chamada NeuroPhage. Mas ela não falava realmente sério sobre isso".

No ano seguinte, Jonathan Solomon que acabara de completar mais de uma década nas forças especiais de Israel, no qual ele tem um BS em Física e um mestrado em engenharia elétrica-viajou para Boston para se inscrever na Harvard Business School. Enquanto ele estudou em seu MBA, Jonathan ficou pensando sobre o fago que sua mãe tinha investigado e seu potencial para tratar doenças terríveis como a doença de Alzheimer. Em Harvard, ele conheceu muitos brilhantes futuros empresários, incluindo educado na Suiça, Hampus Hillerstrom, que, depois de estudar na Universidade de St. Gallen, perto de Zurique, tinha trabalhado para uma empresa europeia de capital de risco de biotecnologia chamada HealthCap.

Após o primeiro ano da escola de negócios, ambos estudantes ganharam estágios de verão: Salomão na fabricante de dispositivos médicos Medtronic e Hillerstrom na gigante farmacêutica AstraZeneca. Mas, como Hillerstrom lembra, eles voltaram para Harvard querendo mais: "Nós tínhamos ambos passado ... Eu os chamaria de 'verões estranhos' em grandes empresas, e disseram uns aos outros: 'Bem, nós temos que fazer algo mais dinâmico e mais interessante ' ".

Em seu segundo ano do MBA, Salomão e Hillerstrom fizeram uma aula em conjunto em que os alunos foram incumbidos de criar uma nova empresa no papel. A classe, Salomão diz, "foi chamado de um estudo de campo, e a ideia era explorar uma tecnologia ou uma nova ideia de negócio por si mesmo enquanto está a ser orientado por um professor da Harvard Business School. Então, eu levantei a idéia com Hampus de começar uma nova empresa como a do fago M13 como um projeto de classe. No final desse semestre, nós desenvolvemos um mini plano de negócios. E estivemos tão bem que decidimos que valia a pena tentar fazer isso de verdade. "

Em 2007, com US $ 150.000 em dinheiro de coletado entre os membros da família, um novo empreendimento, NeuroPhage Pharmaceuticals, nasceu. Depois de negociar uma licença com a Universidade de Tel Aviv para explorar as propriedades terapêuticas do M13, Salomão e Hillerstrom estenderam a mão para investidores dispostos a apostar em potenciais poderes terapêuticos do M13. Em janeiro de 2008, eles tinham levantado mais de US $ 7 milhões e começaram a contratar funcionários.

O chefe científico e seu primeiro funcionário da NeuroPhage oficial, era Richard Fisher, um veterano de cinco start-ups de biotecnologia. Fisher lembra ter se sentindo convencido quando ele ouviu pela primeira vez sobre o fago milagroso. "Mas a forma como tem sido na minha vida é que é realmente tudo sobre as pessoas, e então primeiro eu conheci Jonathan e Hampus e realmente gostei deles. E eu pensei que dentro de um ano ou assim, que nós provavelmente poderiamos descobrir se era um artefato ou se havia algo realmente para ele, mas eu estava muito cético. "

Fisher propôs a repetir experiências com ratos de Beka Salomão e descobriu que com alguma dificuldade que ele foi capaz de mostrar que os M13 fagos dissolveram placas de amilóide-beta, quando o fago foi entregue através de passagens nasais dos roedores. Ao longo dos próximos dois anos, Fisher e seus colegas descobriram algo totalmente inesperado: que um humilde vírus M13 também poderia dissolver outros emaranhados agregados-amilóide tau encontrados na doença de Alzheimer e também as placas amilóides associadas a outras doenças, incluindo alfa-sinucleína (Parkinson), huntingtina (doença de Huntington), e superóxido dismutase (esclerose lateral amiotrófica). O fago até trabalhou contra os amilóides em doenças de príon (uma classe que inclui a doença de Creutzfeldt-Jakob). Fisher e seus colegas demonstraram este primeiro em tubos de ensaio e, em seguida, em uma série de experiências com animais. Surpreendentemente, o simples vírus M13 apareceu em princípio, por possuir as propriedades de uma "pan terapia”, um elixir universal do tipo químico que Chris Dobson tinha imaginado.

A capacidade única deste fago para atacar alvos múltiplos atraiu novos investidores em uma segunda rodada de financiamento em 2010. Solomon lembra, sentindo uma mistura de exuberância e dúvida: "Nós tínhamos algo interessante que ataca alvos múltiplos, e que foi emocionante. Por outro lado, não tínhamos idéia de como o fago trabalhou ".

A chave
Isto não era o seu único problema. Seu produto terapêutico, um vírus vivo, descobriu-se, era muito difícil de fabricar. Também não era clara a forma como quantidades suficientes de partículas virais poderiam ser entregue aos seres humanos. Os métodos usados ​​em experiências com animais-inalando através do nariz ou injetado diretamente no cérebro eram inaceitáveis, de modo que a melhor opção disponível parecia ser uma assim chamada injeção intratecal para dentro do canal espinal. Como diz Hillerstrom, "Era semelhante a uma epidural; este foi o caminho que se tinha decidido para entregar o nosso vírus".

Enquanto Salomão e Hillerstrom preocupavam-se em encontrar uma via de administração aceitável, Fisher passava longas horas tentando descobrir o mecanismo subjacente de ação do fago. "Por que um fago faz isso às fibras amilóides? E nós realmente não tínhamos uma idéia muito boa, só que sob um microscópio eletrônico o fago se parecia muito com uma fibra amilóide; que tinha as mesmas dimensões. "

Boston é uma cidade com enormes recursos científicos. Menos de uma milha de distância dos escritórios do NeuroPhage fica o MIT, um centro mundial de ciência e tecnologia. Em 2010, Fisher recrutou Rajaraman Krishnan-um estudante de pós-doutorado indiano que trabalha num laboratório do MIT dedicado à proteína desdobrada para investigar o enigma M13. Krishnan diz que ele ficou imediatamente intrigado. O jovem cientista começou a desenvolver algumas novas ferramentas bioquímicas para investigar como o vírus trabalhava e também consumiu literatura científica sobre fagos. Descobriu-se que o que os cientistas sabiam sobre o fago M13 era humilde. Virologistas sequer tinha criado bibliotecas de formas mutantes de M13. Ao executar uma série de experimentos para testar quais mutantes seriam ligados ao amilóide e quais não, Krishnan foi capaz de descobrir quais as habilidades especiais do fago envolveram um conjunto de proteínas indicadas na ponta do vírus, chamado GP3. "Nós testamos as diferentes variantes para exemplos de fagos com ou sem proteínas de ponta, e descobrimos que cada vez que brinquei com as proteínas de ponta, ela baixou a capacidade do fago para anexar a amilóides", diz Krishnan.

Virologistas, descobriram, que também tinham visualizado a estrutura do fago usando cristalografia de raios-X e ressonância magnética nuclear. Com base nesta análise, esses microbiologistas haviam previsto que o modo normal de operação do fago na natureza era implantar as proteínas na ponta como chaves moleculares; as chaves no efeito habilitaram o parasita a "destravar" a bactéria E. coli e injetar seu DNA. Em algum momento de 2011, Krishnan se convenceu de que o fago estava fazendo algo semelhante quando obrigado a confrontar agregados amilóides tóxicos. O segredo dos poderes extraordinários do fago, ele supôs, estava inteiramente na proteína GP3.

Como Fisher observa, este é fortuito. Apenas por "pura sorte, chaves de M13 não apenas desbloqueavam o E. coli; eles também trabalham em glomerados de proteínas deformadas. "As chances de isso acontecer por acaso, Fisher diz, são muito pequenas. "Os vírus têm especificidade requintada em seus mecanismos moleculares, porque eles estão competindo uns com os outros ... e você precisa ter tudo certo, e os dois bloqueios precisam trabalhar exatamente da maneira que eles são projetados. E esta uma maneira de entrar em bactérias que também trabalham para a ligação com as placas amilóides que causam muitas doenças crônicas do nosso tempo ".

Tendo provado o segredo do vírus em algumas pontas das proteínas, Fisher, Krishnan e seus colegas se perguntam se eles poderiam capturar o poder - rebentando o amilóide com o fago em uma medicina mais amigável ao paciente que não tivesse que ser entregue por via epidural. Assim, ao longo dos próximos dois anos, os cientistas da NeuroPhage projetam um novo anticorpo (uma proteína de fusão assim chamada porque ele é feito de material genético de diferentes fontes) que exibia a proteína GP3 crítica sobre a sua superfície, de modo que, como o fago, poderia dissolver as placas amilóides. Fisher esperava este novo produto fabricado furaria os agregados tóxicos como o fago.

Em 2013, os pesquisadores do NeuroPhage tinha testado o novo composto, que eles chamaram de NPT088, em tubos de ensaio e em animais, incluindo primatas não humanos. Foi realizada espetacularmente, segmentação simultanea de várias proteínas deformadas, tais como beta-amilóide, tau, e alfa-sinucleína em vários estágios de montagem amilóide. De acordo com Fisher, o NPT088 não cumpriu normalmente a desdobragem de proteínas individuais; deixou alfa-sinucleína normal sozinha. Isso serviu apenas para proteínas deformadas, não apenas dissolvendo-as diretamente, mas também impedindo a sua transmissão como prion-de célula para célula: "Ele tem como alvo pequenos agregados, esses oligômeros, que alguns cientistas consideram ser tóxico. E ele atinge fibras amilóides, que formam agregados. Mas não se atem às proteínas individuais normalmente dobradas. "E como um bônus, poderia ser entregue por infusão intravenosa.

Os Testes
Houve um burburinho de excitação no ar quando eu visitei os escritórios da NeuroPhage em Cambridge, Massachusetts, no verão de 2014. Os 18 funcionários, incluindo Solomon, Hillerstrom, Fisher e Krishnan, estavam esperançosos de que a sua nova descoberta, que eles chamaram de interação motif geral amilóide, ou GAIM, plataforma, que pode mudar a história. Uma década depois de sua mãe ter feito sua descoberta acidental, Jonathan Solomon estava finalizando um plano para obter o produto para a clínica. Como Salomão diz: "Agora, potencialmente, temos uma droga que faz tudo o que o fago poderia fazer, que pode ser entregue sistemicamente e é fácil de fabricar."

Será que vai funcionar em seres humanos? Enquanto o NPT088 é feito de moléculas grandes, é relativamente pobre em penetrar a barreira sangue-cérebro, o medicamento persiste no corpo por várias semanas, e assim Fisher estima que ao longo de tempo suficiente chega ao cérebro para ser eficaz para as placas. O conceito é que este anticorpo pode ser administrado aos pacientes uma ou duas vezes por mês, por infusão intravenosa, durante tanto tempo quanto necessário.

A NeuroPhage deve agora navegar no sistema de regulação da FDA e demonstrar que o seu produto é seguro e eficaz. Até agora, o NPT088 tem se mostrado segura em primatas não humanos. Mas o grande teste será o ensaio de fase 1A que deverá estar em curso este ano. Este primeiro estudo humano proposto é um ensaio de dose única para procurar quaisquer efeitos adversos em voluntários saudáveis. Se tudo correr bem, NeuroPhage lançará um estudo Fase 1b envolvendo cerca de 50 pacientes com a doença de Alzheimer para demonstrar prova de atividade da droga. Os pacientes terão seus cérebros fotografados no início para determinar a quantidade de beta-amilóide e tau. Em seguida, depois de tomar a droga durante seis meses, eles serão refotografados para ver se a droga reduziu os agregados abaixo da linha de base.

"Se a nossa droga funciona, vamos vê-la trabalhando neste teste", diz Hillerstrom. "E então nós poderemos ser capazes de ir direto para a fase 2 dos ensaios tanto para a doença de Alzheimer e de Parkinson." Não existe ainda nenhum exame de imagem para a alfa-sinucleína, mas porque sua droga reduz simultaneamente beta-amilóide, tau, e os níveis de alfa-sinucleína em animais, um teste 1B fase bem sucedida na doença de Alzheimer pode ser aceitável para a FDA. "Em ratinhos, o mesmo medicamento reduz beta-amilóide, tau, e alfa-sinucleína", diz Hillerstrom. "Portanto, podemos dizer se é possível reduzir em humanos a tau e beta-amilóide, em seguida, com base nos dados do animal, podemos esperar ver uma redução em seres humanos da alfa-sinucleína também."

Ao longo do caminho, a empresa terá que provar seu sistema GAIM é superior à concorrência. Atualmente, existem várias empresas farmacêuticas e de biotecnologia testando produtos em ensaios clínicos para a doença de Alzheimer, tanto contra beta-amilóide (Lilly, Pfizer, Novartis, e Genentech) e tau (TauRx) e também empresas com produtos contra alfa-sinucleína para a doença de Parkinson (Affiris e Prothena / Roche). Mas Salomão e Hillerstrom acham que eles têm duas vantagens: flexibilidade multi-alvo (seu produto é o único que pode atingir vários amilóides ao mesmo tempo) e potência (eles acreditam que o NPT088 elimina agregados mais tóxicos do que os produtos dos seus concorrentes). A potência é um grande problema. imagiologia PET mostrou que as drogas de Alzheimer existentes, como o crenezumab reduz as cargas amilóides apenas modestamente, cerca de 10%. "Um dos pontos fracos dos produtos existentes", Salomão diz, "é que eles tendem a evitar que apenas os novos agregados. Você precisa de um produto potente o suficiente para dissolver agregados existentes também. Você precisa de um produto potente, porque há um monte de patologias no cérebro e um espaço relativamente curto de tempo em que para tratá-lo".

Metas futuras
A ascensão de NeuroPhage é um extraordinário exemplo de empreendedorismo científico. Enquanto eu estou torcendo por Solomon, Hillerstrom, e seus colegas, e ficaria feliz em oferecer-me para um de seus ensaios (eu foi diagnosticado com Parkinson em 2011), e ainda existem muitas razões pelas quais NeuroPhage tem uma estrada de desafios. Biotecnologia é um negócio brutal arriscado. No final do dia, o NPT088 pode ser inseguro. E ele ainda não pode ser potente o suficiente. Mesmo que o NPT088 reduza significativamente beta-amilóide, tau, e alfa-sinucleína, é possível que este não possa conduzir a benefícios clínicos mensuráveis ​​em pacientes humanos, como tem feito em modelos animais.

Mas se ele funcionar, então, de acordo com Salomão, este medicamento vai realmente mudar o mundo:". Um único composto que efetivamente trata a doença de Alzheimer e de Parkinson poderia ser uma droga blockbuster de vinte bilhões de dólares por ano" E, no futuro, a versão modificada também pode funcionar para a doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, doenças de príon como a doença de Creutzfeldt-Jakob, e muito mais.

Perguntei Jonathan sobre sua mãe, que lançou esta história notável em 2004. De acordo com ele, ela passou a outras coisas. "Minha mãe, Beka Solomon, continua a ser uma verdadeira cientista. Tendo feito a descoberta científica emocionante, ela estava feliz em deixar pra lá, as menos interessantes coisas de engenharia e marketing, à trazê-la para a clínica. Ela está fora procurando a próxima grande descoberta."

Extraído de BRAIN STORMS: A corrida para desvendar os mistérios da doença de Parkinson por Jon Palfreman. Publicado por Scientific American / Farrar, Straus and Giroux, LLC. Copyright © 2015 Jon Palfreman. Todos os direitos reservados. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: PBS.org.

Por coincidência é Páscoa, e esta notícia nos fazem ressuscitar as ESPERANÇAS!

Um comentário:

  1. Oi,
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