sábado, 17 de outubro de 2015

Cientistas fazem avanços que podem levar a novos tratamentos para Parkinson

October 16, 2015 - Mais do que um milhão de pessoas nos Estados Unidos são afligidas com doença de Parkinson, uma doença progressiva do cérebro que afeta o movimento e coordenação. A causa geralmente é desconhecida, e atualmente não há cura para a doença.

Os cientistas descobriram que o sinal típico da doença de Parkinson é a acumulação progressiva intraneuronal e propagação de aglomerados em certas áreas do cérebro, conhecidos como corpos de Lewy. Esses inclusões de corpos de Lewy são formados principalmente através da acumulação de uma proteína, chamada alfa-sinucleína. Por causa de uma correlação entre a extensão de grumos do corpo de Lewy e a severidade dos sintomas clínicos de Parkinson, tem sido largamente aceite que estas inclusões aceleram o processo da doença. Portanto, a identificação de moléculas que diminuem e condições ou detém a formação de alfa-sinucleína-tóxica contendo inclusões podem ser benéficas para pacientes da doença de Parkinson.

Uma equipa de investigação liderada por Assia Shisheva, Ph.D., professora de fisiologia na Faculdade de Medicina da Wayne State University, tem feito avanços revolucionários em um novo mecanismo molecular que pode fornecer um meio para "derreter" estes aglomerados patológicos.
Por quase 15 anos, o laboratório de Shisheva estudou as funções celulares de duas enzimas, PIKfyve e Sac3, e uma proteína acessória ArPIKfyve - as três proteínas originalmente descobertas por seu grupo de 1999-2007 - eo papel que estas proteínas desempenham em mecanismos da doença. Trabalhos anteriores pela equipe de Shisheva revelaram que se a enzima Sac3 não está vinculada e protegida por ArPIKfyve, ela está propensa a uma morte rápida dentro da célula. Além disso, eles descobriram que este complexo duplo de proteína ArPIKfyve-Sac3 é parte de uma maior, a montagem tripla incorporando a enzima PIKfyve. O complexo triplo controla o volume de produção e de uma molécula de fosfolípido raro que controla o tráfego de membranas em relação ao sistema digestivo da célula.

Ela tem permanecido um mistério porque as mutações Sac3 estão associadas com a neurodegeneração em seres humanos, enquanto que as mutações em humanos PIKfyve está ligada unicamente a uma doença relativamente benigna da córnea. Isso levou a equipe de Shisheva a acreditar que a dupla complexa ArPIKfyve-Sac3 tem funções distintas no cérebro. O grupo de Shisheva procurou identificar proteínas específicas do cérebro que interagem fisicamente apenas com o duplo complexo ArPIKfyve-Sac3.

Em um artigo recente, "O complexo de proteínas relacionadas à neurodegeneração phosphoinositide fosfatase Sac3 e ArPIKfyve liga o Synphilin-1 impedindo a sua agregação, associado-corpo-Lewy", publicado online no Journal of Biological Chemistry, Shisheva e sua equipe de pesquisa caracterizado um novo parceiro de interação do complexo ArPIKfyve-Sac3 no cérebro. The Journal of Biological Chemistry é o jornal maior e mais citado do mundo baseado no algoritmo PageRank.

"Nós descobrimos que o complexo ArPIKfyve-Sac3 liga Synphilin-1, uma proteína já implicada na patogênese da doença de Parkinson através de sua interação com a alfa-sinucleína", disse Shisheva. "Como alfa-sinucleína, Synphilin-1 também é aprisionada nos depósitos anormais do corpo de Lewy. O nosso estudo revelou que o complexo ArPIKfyve-Sac3 é um inibidor eficaz da formação de agregados, Synphilin-1."

Além disso, a equipe de Shisheva descobriu que níveis excessivos de Sac3 causa auto-agregação de proteína e de facilita mais ainda a aglutinação por Synphilin-1. Não surpreendentemente, pesquisadores do Japão descobriram recentemente que a Sac3 excessiva se acumula nos corpos de Lewy. Por conseguinte, o complexo ArPIKfyve-Sac3 pode precipitar a manifestação da doença de Parkinson em duas formas: quando é muito baixa e, quando Sac3 é desproporcionalmente elevada. Estas observações levantam a possibilidade de que o aumento dos níveis do complexo ArPIKfyve-Sac3 possa ter um efeito benéfico na doença de Parkinson.

De acordo com Shisheva, o complexo ArPIKfyve-Sac3 poderia deslocar a distribuição de -1 Synphilin a partir de uma forma de vários agregados para a forma solúvel. Futuras tentativas para bloquear a formação de agregados ou para quebrar agregados formados de Synphilin-1 e, possivelmente, de alfa-sinucleína, com base no complexo ArPIKfyve-Sac3 pode revelar-se benéfica como uma abordagem terapêutica na redução da neurodegeneração na doença de Parkinson. O estudo atual fornece novos insights sobre os mecanismos de neurodegeneração e pistas importantes sobre meios moleculares para reduzir agregados citoplasmáticos em doenças de Parkinson. Original em inglês, tradução Google, revisão Hugo. Fonte: Medical Xpress.

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